汉代的西域是指今新疆地区及葱岭以西的部分地区。大月氏原居今甘肃西北部，在西汉前期被匈奴赶往大西北，国王被老单于杀死，其头盖骨被割下制成“饮器”，所以，大月氏与匈奴之间有刻骨仇恨。汉武帝从匈奴俘虏口中得知这一情况，想联合大月氏共同对付匈奴，张骞就是汉朝出使西域的第一人。
张骞，汉中城固人，具有坚韧不拔的意志和舍生忘死的献身精神，同时又对遥远而神秘的西域充满好奇。公元前138年，张骞一行从陇西出发，刚到河西走廊就被匈奴抓住，并被扣在匈奴十余年。张骞手持汉节，始终不忘自己的使命。最后他终于找到一个机会，带着妻儿和堂邑父等人逃出匈奴，西行数十天，越过葱岭来到大宛国。大宛国王对地域辽阔、物产丰富的汉朝早有所闻，只是一直没有机会接触。他见到张骞极为高兴，热情接待。张骞对大宛国王说明来意，并允诺回国后将送给大宛丰厚的礼物。大宛王便派人将张骞一行送到康居，又由康居转送至大月氏。
张骞到大月氏之后，屡次向大月氏王提出联合对付匈奴的事，大月氏王都避而不答。逗留了一年多，张骞见结盟无望，只好返回。张骞回来时，为避开匈奴同时也为了全面了解西域，他改变了路线，越过葱岭沿昆仑山北麓东进，经过莎车、于阗等地进入羌人居地，不料又被匈奴俘获。一年以后，匈奴内乱，张骞才和堂邑父等一同逃回，于公元前126年回到长安。
张骞出使西域历时13年，虽然没有达到结盟大月氏的目的，但在这13年中，他行程数万里，掌握了西域地理形势、风土人情、物产特征，扩大了汉朝的视野和影响，表现出空前的勇敢和无私。经过几次大规模地对匈奴作战，公元前119年，匈奴被赶到漠北，“漠南无王庭”。河西走廊也回到汉朝手中。西域成为匈奴向汉朝进攻的重点，因而进一步打通西域，在西域建立汉朝统治就成为必要。于是，张骞第二次受命出使西域，直接目的是联络乌孙。
张骞到达乌孙后，将备好的重礼送给乌孙王，并允诺双方如果能共同打败匈奴，汉朝就把公主嫁到乌孙。但当时匈奴和乌孙邻近，距汉太远，大多数人不愿和匈奴开战；同时，乌孙王诸子争权，各据一方，昆莫自属一方，太子岑陬为一方，大禄正在准备进攻岑陬，内部不统一。昆莫无奈，对张骞只是以礼相待，而没结成盟约。张骞就以乌孙为根据地，广派使者，给予汉节，分行西域各国，有力地扩大了汉朝的影响。公元前115年，张骞在乌孙使者的陪同下回到长安，次年，张骞病死。自张骞出使以后，丝绸之路正式开通，商人使节往来不绝，汉朝文明通过西域传向西亚和欧洲。
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